Este decreto supremo aprueba el reglamento del sistema nacional de control de los productos farmacéuticos de uso humano destacando qué medicamentos requieren demostrar equivalencia terapéutica.

“…Asimismo, por decreto del Ministerio se aprobará la norma técnica que establezca los criterios técnicos necesarios para determinar los productos farmacéuticos que requieran demostrar equivalencia terapéutica.”

  • Food and Drug Administration, Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system, Center for Drug Evaluation and Research, Guía técnica para la industria (2017). (https://www.fda.gov/media/70963/download)

Esta guía resume la postura oficial de la Food and Drug Administration respecto de las bioexenciones de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica.

“…La demostración de BA o BE in vivo puede no ser necesaria para productos farmacéuticos que contienen sustancias farmacéuticas de clase 1 y clase 3, siempre que los ingredientes inactivos utilizados en la forma farmacéutica no afecten significativamente la absorción de los ingredientes activos.”

Esta guía representa la postura oficial del Consejo Internacional para la Harmonización de Requerimientos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano respecto las bioexenciones basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica.

“Para ser elegible para una bioexención basada en sistema de clasificación biofarmacéutica, el patrocinador debe justificar por qué las diferencias de excipiente propuestas no afectarán el perfil de absorción de la sustancia farmacológica en consideración, es decir, la velocidad y el grado de absorción…”

Esta guía resume la postura oficial del Instituto de Salud Pública de Chile respecto de las bioexenciones basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica. En su Anexo 2, punto 4 “Modelos experimentales para determinar la permeabilidad intestinal”, esta guía menciona: 

“Con estos estudios se puede evaluar la capacidad de ciertos agentes inhibidores (por ejemplo excipientes, fármacos en asociación) de provocar una menor absorción, y por tanto disminuir la permeabilidad del fármaco. Se comparan los resultados obtenidos entre el fármaco en solución libre y el fármaco inhibidor”

  • Aclaración relativa a la posibilidad de realizar estudios de bioexención de acuerdo al listado establecido en el decreto exento N°633/13 del Ministerio de Salud, Nota técnica Nº6, ISP, 2019 (http://www.ispch.cl/buttons/NotaTecnicaN6V4.pdf)

“La presentación de protocolos y/o resultados de estudios de bioexención requiere siempre la evaluación de los parámetros definidos en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB). Es decir, es el titular el responsable de demostrar en qué clase se encasilla su materia prima activa y producto farmacéutico…”

En esta Norma Técnica se categorizan las soluciones acuosas (que contienen activos de síntesis química, no biológicos ni derivados de ADN recombinante) como uno de los productos farmacéuticos que deben demostrar bioequivalencia.

Estudios in vitro o in situ que han mostrado la capacidad de excipientes farmacéuticos de inhibir transportadores intestinales relevantes para la absorción oral de fármacos.

 

  • Gurjar, R., Chan, C. Y. S., Curley, P., Sharp, J., Chiong, J., Rannard, S., … Owen, A. (2018). Inhibitory Effects of Commonly Used Excipients on P-Glycoprotein in Vitro. Molecular Pharmaceutics, 15(11), 4835–4842. research-article. (https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00482)

Excipientes PEG-ilados, tensoactivos no iónicos, carboximetilcelulosa sódica y bromuro de cetilpiridinio inhibieron glicoproteína P.

 

  • Otter, M., Oswald, S., Siegmund, W., & Keiser, M. (2017). Effects of frequently used pharmaceutical excipients on the organic cation transporters 1–3 and peptide transporters 1/2 stably expressed in MDCKII cells. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 112, 187–195. (https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.11.028)

Polietilenglicol 400 y tensoactivos pegilados mostraron inhibición de la actividad de transportadores de cationes orgánicos y el transportador de péptidos.

 

  • Mai, Y., Dou, L., Murdan, S., & Basit, A. W. (2018). An animal’s sex influences the effects of the excipient PEG 400 on the intestinal P-gp protein and mRNA levels, which has implications for oral drug absorption. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 120, 53–60. (https://doi.org/10.1016/j.ejps.2018.04.021)

Polietilenglicol 400 inhibió la actividad de glicoproteína P en intestino de rata

 

  • Yamashita, S., Sakane, T., Tanaka, A., Sawangrat, K., Yamamoto, A., Kusamori, K., … Katsumi, H. (2018). Modulation of Intestinal Transport and Absorption of Topotecan, a BCRP Substrate, by Various Pharmaceutical Excipients and Their Inhibitory Mechanisms of BCRP Transporter. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1–11.  (https://doi.org/10.1016/j.xphs.2018.10.043)

Tensoactivos no iónicos PEG-ilados inhibieron la actividad de la proteína asociada a la resistencia a cáncer de mamas (BCRP), estructural y funcionalmente relacionada con la glicoproteína P.

 

 

  • Ruiz-Picazo, A., Gonzalez-Alvarez, M., Gonzalez-Alvarez, I., & Bermejo, M. (2020). Effect of Common Excipients on Intestinal Drug Absorption in Wistar Rats. Molecular Pharmaceutics, 17(7), 2310–2318. (https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.0c00023)

Sílice coloidal, croscarmelosa, hidroxipropilmetil celulosa, estearato de magnesio, polietilenglicol 400, sorbitol, almidón y dióxido de titanio aumentaron la permeabilidad intestinal de atenolol en ratas.

 

 

Estudios in vivo que han mostrado la capacidad de excipientes farmacéuticos de alterar la absorción oral de fármacos

 

  • Vaithianathan, S., Haidar, S. H., Zhang, X., Jiang, W., Avon, C., Dowling, T. C., … Polli, J. E. (2016). Effect of Common Excipients on the Oral Drug Absorption of Biopharmaceutics Classification System Class 3 Drugs Cimetidine and Acyclovir. Journal of Pharmaceutical Sciences, 105(2), 996–1005.  (https://doi.org/10.1002/jps.24643)

Hidroxipropilmetil celulosa, celulosa microcristalina y sorbitol afectaron negativamente la absorción oral de cimetidina y aciclovir.

 

  • Mai, Y., Ashiru-Oredope, D. A. I., Yao, Z., Dou, L., Madla, C. M., Taherali, F., … Basit, A. W. (2020). Boosting drug bioavailability in men but not women through the action of an excipient. International Journal of Pharmaceutics, 119678. (https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119678)

Polietilenglicol 400 aumentó la absorción oral de cimetidina mediante la inhibición del eflujo intestinal mediado por glicoproteína P. Este efecto sólo fue observable en hombres dado el mayor nivel de expresión de Pgp en hombres que en mujeres.

 

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